Por qué los extractables y lixiviables son importantes en la evaluación de riesgos farmacéuticos

Estos compuestos se caracterizan por tener una alta presión de vapor, lo que les permite evaporarse con facilidad. En entornos farmacéuticos, los VOCs pueden proceder de disolventes residuales, monómeros libres o contaminaciones externas. Si se liberan bajo determinadas condiciones de temperatura, pueden migrar al medicamento o acumularse en zonas frías del equipo de producción. Representan un riesgo toxicológico por inhalación y pueden comprometer la integridad del producto.

Los SVOCs se sitúan entre los compuestos volátiles y los no volátiles. Aunque su volatilidad es menor, pueden migrar bajo exposición al calor o durante periodos prolongados de almacenamiento. Ejemplos comunes incluyen los plastificantes presentes en el PVC y ciertos antioxidantes de peso molecular medio. Este tipo de sustancias es habitual en polímeros flexibles y elastómeros.

Los NVOCs presentan una presión de vapor muy baja y no tienden a evaporarse, aunque pueden migrar por contacto prolongado con el medicamento, especialmente cuando la formulación actúa como disolvente. Este grupo incluye antioxidantes de alto peso molecular, oligómeros y aditivos poliméricos. Aunque su detección resulta más compleja, pueden liberarse con el tiempo y afectar la estabilidad del producto a largo plazo.

Las impurezas elementales comprenden principalmente metales traza que pueden introducirse de forma no intencionada durante el proceso de fabricación. Su origen puede estar en catalizadores residuales, pigmentos, estabilizantes, materiales del equipo (como el acero inoxidable) o componentes del envase.

Incluso en concentraciones muy bajas, estos elementos pueden presentar toxicidad relevante o reaccionar químicamente con el principio activo (API), lo que podría afectar su estabilidad o perfil de seguridad.

La guía ICH Q3D establece límites estrictos de Exposición Diaria Permitida (PDE, por sus siglas en inglés) para un conjunto definido de elementos, basados en su perfil toxicológico y la vía de administración. Estos límites garantizan un control adecuado del riesgo asociado a la exposición sistémica a metales potencialmente tóxicos.

Iones como cloruro, fosfato, nitrato, sodio o potasio pueden proceder de materias primas o agentes de limpieza. Aunque no siempre presentan toxicidad por sí mismos, pueden alterar el pH, la osmolaridad o la fuerza iónica de la formulación, y favorecer interacciones no deseadas con el API o con los excipientes. Por ello, deben incluirse en la evaluación global del riesgo, especialmente en formulaciones sensibles.

Son compuestos que pueden generarse cuando el principio activo, los excipientes o los materiales de envase se exponen a factores de estrés como el calor, la radiación (por ejemplo, en esterilización gamma) o por interacción con sustancias extraíbles.

Aunque no están presentes en la formulación inicial, pueden aparecer con el tiempo y comprometer la estabilidad o seguridad del producto, por lo que deben contemplarse en la evaluación integral del riesgo. Evaluarlos resulta especialmente complejo, ya que no siempre se detectan en los estudios de extractables.

En otras palabras, pueden derivarse de transformaciones no previstas que no se reflejan en el perfil de extractables, lo que exige una caracterización más específica en los estudios de estabilidad o en los análisis del producto final.