Extractables y Lixiviables (E&L): Revisión del panorama regulatorio actual

Una perspectiva práctica para navegar por la evolución de las expectativas

Los Extractables y Lixiviables (E&L) ya no se tratan como una cuestión meramente de envases. Hoy en día, se encuentran en la intersección de la calidad del producto, la seguridad del paciente y la estrategia regulatoria.

En términos sencillos, los extractables son compuestos que pueden extraerse de los materiales de envasado, equipos de fabricación o sistemas de administración en condiciones de laboratorio exageradas. Los lixiviables, por el contrario, son compuestos que realmente migran al producto farmacéutico durante la fabricación, el almacenamiento o el uso.

A medida que los sistemas de fabricación farmacéutica se vuelven más complejos, las autoridades reguladoras esperan cada vez más que las empresas demuestren un enfoque estructurado y científicamente justificado para la evaluación y el control de E&L.

En esta publicación de blog, exploramos:

• Cómo ha evolucionado el marco regulatorio para E&L
• El impacto del borrador ICH Q3E en las expectativas regulatorias globales
• Qué significa el panorama regulatorio actual para las empresas farmacéuticas
• Acciones prácticas que los titulares de autorizaciones de comercialización (MAH) pueden tomar para prepararse

La evolución del marco regulatorio de E&L

En Europa, las expectativas para E&L se han desarrollado a lo largo de muchos años sin una única guía dedicada e independiente que cubra el tema de manera totalmente integrada en todos los tipos de productos. Sin embargo, esto no significa que E&L no se abordara previamente. Más bien, las empresas tuvieron que construir sus estrategias a partir de principios más amplios relacionados con las impurezas, la calidad del producto, la idoneidad del envase y la gestión de riesgos, junto con la orientación específica del producto y del material. En particular, la directriz de la EMA de 2005 sobre materiales de envasado primario de plástico ya requería estudios de extracción, estudios de migración e información toxicológica para ciertos materiales plásticos no incluidos en la farmacopea, especialmente para productos de inhalación, parenterales y oftálmicos.

Por lo tanto, las empresas tuvieron que construir sus estrategias a partir de principios más amplios relacionados con las impurezas, la calidad del producto y la gestión de riesgos. Estos enfoques se apoyaron además en las expectativas de la FDA sobre el cierre de envases, la práctica de la farmacopea y los marcos industriales en evolución como PQRI. La guía de cierre de envases de la FDA de 1999 ya dejó claro que el tipo y el alcance de la información sobre el envasado deben depender de la forma farmacéutica y la vía de administración, y que los productos inyectables y de inhalación generalmente requieren datos más detallados que las formas farmacéuticas de menor riesgo. También enmarcó la idoneidad del envase en términos de protección, compatibilidad y seguridad.

Este contexto explica por qué la publicación del borrador ICH Q3E representa un hito regulatorio significativo. En lugar de crear el campo desde cero, Q3E consolida las expectativas regionales de larga data en un marco más armonizado. Según la EMA, Q3E presenta un marco y proceso holístico para la evaluación y el control de las impurezas de E&L, con el propósito principal de proteger la seguridad del paciente y la calidad del producto a través de la evaluación y el control de los lixiviables en el producto farmacéutico. El borrador del ICH fue aprobado en agosto de 2025 como una guía de Paso 2 para consulta pública, y se anticipa su finalización en 2027.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) describe la guía como el primer marco holístico que aborda específicamente las impurezas de E&L. Complementa las guías ICH existentes relacionadas con las impurezas, incluyendo:

• ICH Q3A: Impurezas en nuevas sustancias farmacológicas
• ICH Q3B: Impurezas en nuevos productos farmacológicos
• ICH Q3C: Solventes residuales
• ICH Q3D: Impurezas elementales
• ICH M7: Impurezas mutagénicas

Como se puede ver, el marco regulatorio de E&L ha evolucionado desde expectativas fragmentadas y específicas de cada región hacia un modelo más integrado y basado en el riesgo. Aunque los requisitos de E&L se derivaron históricamente de múltiples fuentes que abordaban el envasado, las impurezas y la gestión de riesgos de calidad, el borrador ICH Q3E es significativo porque consolida estos principios en un único marco holístico.

Su alineación con ICH Q9 refuerza un enfoque científico y proporcionado para la selección de materiales, el diseño de estudios, los umbrales analíticos, la calificación toxicológica y el control del ciclo de vida.

En la UE, se han esperado datos robustos de E&L para productos de mayor riesgo durante mucho tiempo, pero la base regulatoria a menudo tuvo que ser compilada a partir de múltiples guías en lugar de un estándar general. En contraste, las expectativas de la FDA se han vuelto cada vez más explícitas a través de la guía, la práctica de revisión y las herramientas de envío estructuradas. PQRI avanzó aún más en el campo al traducir los principios regulatorios generales en una metodología práctica basada en umbrales, incluyendo los conceptos de SCT, QT y AET.

En general, ICH Q3E representa un paso importante hacia la armonización global de la evaluación y el control de E&L en todo el ciclo de vida del producto.

Dónde se encuentra hoy la regulación de E&L

Uno de los desarrollos recientes más importantes es el progreso de ICH Q3E a través del proceso de consulta regulatoria.

La guía fue respaldada para consulta pública el 1 de agosto de 2025, publicada por la EMA el 18 de agosto de 2025, y el período de consulta se cerró el 18 de diciembre de 2025.

El sitio web de la EMA ahora incluye una descripción general de los comentarios recibidos, publicada por primera vez el 28 de enero de 2026, confirmando que los extractables y lixiviables han pasado de la discusión conceptual a la convergencia regulatoria activa.

Sustantivamente, el borrador de la guía es significativo porque introduce un marco estructurado en lugar de repetir conceptos anteriores de impurezas.

Según la EMA, Q3E proporciona:

• Un marco holístico para evaluar y controlar extractables y lixiviables
• Un enfoque de ciclo de vida para la evaluación de riesgos, el control de riesgos y la revisión de riesgos
• Un vínculo claro entre la evaluación analítica y la evaluación toxicológica

La guía se apoya en anexos técnicos que abordan elementos metodológicos clave, incluyendo:

• Tipos de estudios para la evaluación de E&L
• Cálculos del umbral de evaluación analítica (AET)
• Clasificación de lixiviables basada en la potencia
• Derivación del límite de exposición
• Monografías específicas de clase

En conjunto, estos elementos hacen que la industria avance hacia un marco regulatorio más estructurado y rastreable.

Las comunicaciones de la FDA en los últimos años apuntan en una dirección similar, enfatizando los resúmenes estructurados de E&L, la mejora de la eficiencia de la revisión y la evaluación basada en datos de las posibles deficiencias.

Qué esperar a medio plazo

Uno de los desarrollos recientes más importantes es el avance de ICH Q3E hacia la consulta regulatoria formal. El borrador de la guía fue respaldado el 1 de agosto de 2025, adoptado por el CHMP el 4 de agosto de 2025, publicado por la EMA para consulta pública el 18 de agosto de 2025, y el período de consulta de la UE se cerró el 18 de diciembre de 2025.

La EMA publicó posteriormente una descripción general de los comentarios recibidos, y la página Q3E de la EMA se actualizó el 28 de enero de 2026. A nivel más amplio del ICH, Q3E permanece en el Paso 3 mientras se consideran los comentarios de la consulta.

Sustantivamente, el borrador de la guía es significativo porque establece un marco estructurado para la evaluación y el control de E&L en lugar de abordarlos solo indirectamente a través de la guía de impurezas existente. Según la EMA, Q3E proporciona un marco y un proceso holísticos para la evaluación y el control de E&L. El borrador de la guía se apoya además en apéndices que cubren flujos de trabajo típicos para la evaluación y el control de riesgos de E&L, tipos de estudios, cálculos de AET, clases de potencia para lixiviables, métodos para establecer límites de exposición y monografías de lixiviables de Clase 1; también se publicó documentación de apoyo separada para las monografías de lixiviables de Clase 3.

En conjunto, estos elementos muestran un claro movimiento hacia un marco regulatorio más explícito y rastreable para E&L. En términos prácticos, las empresas deben adoptar cada vez más:

• Un enfoque basado en el ciclo de vida
• Una justificación científica más robusta para el diseño del estudio
• Una toma de decisiones más clara basada en umbrales
• Una mayor trazabilidad de las evaluaciones analíticas y toxicológicas

A medio plazo, ICH Q3E tiene el potencial de reducir la fragmentación que históricamente ha existido entre regiones y categorías de productos al proporcionar un marco más consistente para la evaluación y el control de E&L. El valor práctico de la guía probablemente se extenderá más allá de la armonización regulatoria, particularmente al apoyar enfoques más predecibles para las presentaciones, la calificación de materiales y proveedores, y la gestión del ciclo de vida.

Esto probablemente será particularmente relevante para modalidades complejas, vías de administración de alto riesgo y entornos de fabricación que involucren múltiples materiales en contacto con el proceso. En tales casos, los lixiviables asociados con los equipos de fabricación y las interacciones de los materiales están recibiendo una creciente atención regulatoria, como se refleja en el énfasis del borrador Q3E en la caracterización de los materiales, la comprensión del proceso y las condiciones de fabricación y almacenamiento.

Cómo pueden prepararse los MAH para los requisitos emergentes de E&L

Consideraciones finales: Preparación para un marco global de E&L más estructurado

Los requisitos de E&L están entrando en una fase más madura y estructurada de desarrollo regulatorio.

Si bien las empresas han trabajado históricamente dentro de un panorama fragmentado de guías regionales y prácticas establecidas, el borrador ICH Q3E señala una transición hacia un marco más armonizado para la evaluación y el control de E&L.

Las organizaciones que comiencen a alinear sus estrategias de E&L con estas expectativas emergentes ahora estarán mejor posicionadas para respaldar las presentaciones regulatorias, abordar las preguntas de la autoridad de manera eficiente y gestionar los cambios del ciclo de vida con mayor confianza.

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