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El camino recorrido por la industria farmacéutica en relación con las nitrosaminas ha sido uno de los retos de calidad más importantes de los últimos tiempos.
Lo que empezó como hallazgos aislados de contaminación ha evolucionado hasta convertirse en todo un foco normativo mundial, obligando a las empresas a replantearse cómo evalúan y controlan los riesgos tanto en los productos antiguos como en los nuevos.
Mientras la normativa sigue endureciéndose, un caso real reciente ofrece valiosas lecciones sobre cómo pasar del mero cumplimiento de los plazos a la verdadera gestión del riesgo. Esto es lo que hemos aprendido al llevar la normativa a la práctica.
El panorama normativo sigue cambiando
Desde que se descubrió la primera impureza de nitrosamina en Valsartan en junio de 2018, las agencias reguladoras como la EMA, la FDA y la PMDA han emitido directrices y expectativas detalladas.
Lo que comenzó como retiradas selectivas pronto evolucionó hacia una iniciativa amplia y global, marcada por la publicación de la EMA en septiembre de 2020 de un marco de evaluación de riesgos de tres pasos. Se exigió a las empresas que completaran las evaluaciones de riesgo iniciales para marzo de 2021, con pruebas confirmatorias y plazos de acción reguladora en octubre de 2023.
En un principio, las evaluaciones de riesgos se apresuraron para cumplir los primeros plazos, pero ahora los reguladores buscan una gestión de riesgos más profunda y dinámica.
Hoy está claro: no basta con realizar una única evaluación. Los reguladores esperan que las empresas actualicen y perfeccionen sus evaluaciones a medida que surjan nuevos datos, métodos de ensayo y conocimientos científicos.
Conclusión: La normativa es un blanco móvil: las evaluaciones de riesgos estáticas ya no bastan.
Las primeras evaluaciones de riesgos eran sólo el principio
Al principio, muchas empresas realizaban evaluaciones de alto nivel basadas en datos limitados, a menudo centrándose únicamente en las nitrosaminas más conocidas, como NDMA, NDEA, EIPNA (NEIPA), DIPNA (NDIPA), NMBA, MeNP, NDBA y NMPA, y muchas concluían que "no había riesgo" sin conocer a fondo los procesos de fabricación, las vías de degradación o las aportaciones de los proveedores.
Los casos reales demuestran que las evaluaciones superficiales a menudo pasan por alto riesgos ocultos. En algunos casos, las subsiguientes inmersiones en profundidad descubrieron nitrosaminas inesperadas, especialmente especies complejas como las NDSRI (impurezas relacionadas con sustancias farmacológicas nitrosamínicas).
El conocimiento exhaustivo de los procesos de fabricación, los reactivos y la degradación potencial es esencial para identificar vulnerabilidades ocultas.
Conclusión: Una conclusión de "sin riesgo" no tiene sentido si no se profundiza en el proceso.
La colaboración es fundamental para el control de las nitrosaminas
En las primeras fases del escrutinio normativo, uno de los mayores obstáculos fue la escasa cooperación de los proveedores de materias primas. Muchos desconocían los riesgos relacionados con las nitrosaminas o eran reacios a compartir información detallada sobre la fabricación y las evaluaciones de riesgos. Esta falta de transparencia retrasaba considerablemente las evaluaciones y dificultaba la mitigación eficaz de los riesgos.
Afortunadamente, esta dinámica ha mejorado. A medida que ha aumentado la concienciación y las expectativas normativas se han hecho más claras, los proveedores y los fabricantes terceros son cada vez más proactivos y colaboradores , proporcionan una documentación más completa y participan en esfuerzos conjuntos para evaluar y controlar el riesgo de las nitrosaminas.
La gestión de las nitrosaminas no es un trabajo "exclusivo del equipo de calidad". Las historias reales de éxito muestran sistemáticamente una fuerte colaboración interfuncional entre:
Las empresas que trataron el riesgo de nitrosamina como una cuestión de propiedad compartida avanzaron más rápido, se comunicaron mejor con las autoridades y evitaron costosas sorpresas.
Conclusión: El control de las nitrosaminas es un deporte de equipo: el éxito depende de la colaboración interfuncional y de los proveedores.
Complejidades de las pruebas: Esperar lo inesperado
El desarrollo de métodos analíticos ultrasensibles para las nitrosaminas ha supuesto un gran reto. Las pruebas suelen revelar especies inesperadas, sobre todo si se tiene en cuenta el almacenamiento a largo plazo del producto o impurezas menores que reaccionan en condiciones específicas.
En el caso real analizado, las pruebas específicas realizadas en condiciones de estrés descubrieron una nitrosamina de bajo nivel que había pasado desapercibida en el cribado inicial. Este hallazgo desencadenó una revisión de la evaluación de riesgos y actualizaciones proactivas de la normativa, lo que demuestra el valor de las pruebas de estrés y de los enfoques analíticos amplios en una fase temprana.
Otros problemas, como los efectos de la matriz, las interferencias y la formación de artefactos, especialmente en presencia de nitritos, han puesto de manifiesto la necesidad de un desarrollo cuidadoso de los métodos.
En algunos casos, las nitrosaminas pueden formarse durante el propio análisis, lo que exige estrategias preventivas y límites de detección extremadamente bajos para cumplir las expectativas normativas.
Conclusión: Las pruebas analíticas amplias y basadas en el estrés descubren riesgos que el cribado estándar puede pasar por alto.
Los organismos reguladores esperan una gestión dinámica de los riesgos
Un mensaje claro de las recientes interacciones normativas: las evaluaciones de riesgos deben vivir y respirar. Los cambios en los proveedores, la escala de fabricación, los retoques en la formulación... todo ello puede influir potencialmente en el riesgo de las nitrosaminas. Las autoridades ahora lo esperan:
Las autoridades reguladoras también han recordado a los titulares y solicitantes de autorizaciones de comercialización su obligación de garantizar que los medicamentos se fabriquen y controlen utilizando métodos que reflejen el estado actual del progreso científico y técnico. Esperar a tener datos "perfectos" antes de comunicarlos puede ser contraproducente. La transparencia y el compromiso temprano con las autoridades reguladoras generan confianza y flexibilidad.
Conclusión: Tratar las evaluaciones de riesgos como documentos vivos, no como informes puntuales.
Aprender por las malas: La acción vence a la perfección
En algunos casos, las empresas que esperaron demasiado tiempo para actuar, con la esperanza de resolver las incertidumbres antes de comprometerse con los reguladores, terminaron enfrentándose a retiradas, interrupciones del mercado o aplicación de la normativa.
¿La estrategia más eficaz? Adoptar un enfoque basado en el riesgo:
Este cambio de mentalidad, de la perfección a la gestión proactiva de los riesgos, se ajusta a las expectativas normativas actuales y contribuye a garantizar la seguridad continua de los pacientes y la disponibilidad de los productos.
Conclusión: En caso de duda, actúe: esperar puede costar mercados, dinero y confianza.
Control de nitrosaminas a prueba de futuro en desarrollo
Tal vez lo que más se desprende de los casos recientes es la necesidad de diseñar los riesgos desde el principio.
Las empresas líderes ya lo están haciendo:
Al integrar el control de las nitrosaminas en el ADN del desarrollo del producto, las empresas pueden evitar costosas sorpresas posteriores.
Para llevar: La nitrosamina más barata de controlar es la que nunca se crea.
Conclusión
La crisis de las nitrosaminas ha reconfigurado la gestión de la calidad farmacéutica: de la respuesta de emergencia a la estrategia a largo plazo.
Las lecciones del mundo real son claras:
Llevar la normativa a la práctica no es sólo cumplirla: es proteger a los pacientes, proteger los productos y proteger la confianza.
En QbD Group ayudamos a las empresas a pasar del cumplimiento a la confianza, integrando el control de las nitrosaminas en los ciclos de vida de los productos para que pueda proteger a los pacientes, los productos y la confianza.
Si desea contar con el apoyo de expertos en su estrategia contra las nitrosaminas, póngase en contacto con nuestro equipo hoy mismo para hablar de sus necesidades.
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