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El camino de la industria farmacéutica con las nitrosaminas se ha convertido en uno de los retos de calidad más importantes de los últimos tiempos.
Lo que comenzó con hallazgos aislados de contaminación ha evolucionado hacia un foco regulatorio global, obligando a las compañías a replantearse cómo evalúan y controlan riesgos tanto en productos ya existentes como en desarrollos nuevos.
Con la normativa cada vez más estricta, un caso real reciente ofrece aprendizajes valiosos sobre cómo pasar de limitarse a cumplir plazos a gestionar el riesgo de forma efectiva. Esto es lo que hemos aprendido al transformar la regulación en práctica.
El panorama regulatorio sigue cambiando
Desde que se detectó la primera impureza de nitrosamina en Valsartán en junio de 2018, agencias como la EMA, FDA y PMDA han emitido guías detalladas y establecido expectativas claras.
Lo que comenzó como retiros específicos de productos rápidamente se convirtió en una iniciativa global, destacada por la publicación en septiembre de 2020 por la EMA de un marco de evaluación de riesgos en tres pasos. Las empresas debían completar las evaluaciones iniciales de riesgo antes de marzo de 2021, seguidas de pruebas confirmatorias y plazos de acciones regulatorias en octubre de 2023.
Las evaluaciones iniciales se realizaron con prisa para cumplir los primeros plazos, pero hoy los reguladores buscan una gestión de riesgos más profunda y dinámica.
Conclusión: La normativa es un blanco móvil: las evaluaciones de riesgos estáticas ya no bastan.
Las primeras evaluaciones de riesgos eran sólo el principio
Al principio, muchas empresas realizaban evaluaciones de alto nivel basadas en datos limitados, a menudo centrándose únicamente en las nitrosaminas más conocidas, como NDMA, NDEA, EIPNA (NEIPA), DIPNA (NDIPA), NMBA, MeNP, NDBA y NMPA, y muchas concluían que "no había riesgo" sin conocer a fondo los procesos de fabricación, las vías de degradación o las aportaciones de los proveedores.
Los casos reales demuestran que las evaluaciones superficiales a menudo pasan por alto riesgos ocultos. En algunos casos, las subsiguientes inmersiones en profundidad descubrieron nitrosaminas inesperadas, especialmente especies complejas como las NDSRI (impurezas relacionadas con sustancias farmacológicas nitrosamínicas).
El conocimiento exhaustivo de los procesos de fabricación, los reactivos y la degradación potencial es esencial para identificar vulnerabilidades ocultas.
Conclusión: Una conclusión de "sin riesgo" no tiene sentido si no se profundiza en el proceso.
La colaboración es fundamental para el control de las nitrosaminas
En las etapas iniciales de la supervisión regulatoria, uno de los mayores obstáculos fue la limitada cooperación de los proveedores de materias primas. Muchos desconocían los riesgos relacionados con nitrosaminas o eran reacios a compartir información detallada de sus procesos y evaluaciones de riesgo, retrasando significativamente las evaluaciones y dificultando la mitigación efectiva.
Afortunadamente, esta situación ha mejorado. A medida que la conciencia y las expectativas regulatorias se han clarificado, proveedores y fabricantes externos se muestran cada vez más proactivos y colaborativos, proporcionando documentación más completa y participando en esfuerzos conjuntos para evaluar y controlar el riesgo de nitrosaminas.
El manejo de nitrosaminas no es solo responsabilidad del equipo de calidad. Los casos de éxito muestran de manera consistente la importancia de la colaboración multifuncional entre:
Las empresas que trataron el riesgo de nitrosamina como una cuestión de propiedad compartida avanzaron más rápido, se comunicaron mejor con las autoridades y evitaron costosas sorpresas.
Conclusión: El control de las nitrosaminas es un deporte de equipo: el éxito depende de la colaboración interfuncional y de los proveedores.
Complejidades de las pruebas: Esperar lo inesperado
El desarrollo de métodos analíticos ultrasensibles para las nitrosaminas ha supuesto un gran reto. Las pruebas suelen revelar especies inesperadas, sobre todo si se tiene en cuenta el almacenamiento a largo plazo del producto o impurezas menores que reaccionan en condiciones específicas.
En el caso real analizado, las pruebas específicas realizadas en condiciones de estrés descubrieron una nitrosamina de bajo nivel que había pasado desapercibida en el cribado inicial. Este hallazgo desencadenó una revisión de la evaluación de riesgos y actualizaciones proactivas de la normativa, lo que demuestra el valor de las pruebas de estrés y de los enfoques analíticos amplios en una fase temprana.
Otros problemas, como los efectos de la matriz, las interferencias y la formación de artefactos, especialmente en presencia de nitritos, han puesto de manifiesto la necesidad de un desarrollo cuidadoso de los métodos.
En algunos casos, las nitrosaminas pueden formarse durante el propio análisis, lo que exige estrategias preventivas y límites de detección extremadamente bajos para cumplir las expectativas normativas.
Conclusión: Las pruebas analíticas amplias y basadas en el estrés descubren riesgos que el cribado estándar puede pasar por alto.
Los organismos reguladores esperan una gestión dinámica de los riesgos
Un mensaje claro de las recientes interacciones normativas: las evaluaciones de riesgos deben vivir y respirar. Los cambios en los proveedores, la escala de fabricación, los retoques en la formulación... todo ello puede influir potencialmente en el riesgo de las nitrosaminas. Las autoridades ahora lo esperan:
Las autoridades reguladoras también han recordado a los titulares y solicitantes de autorizaciones de comercialización su obligación de garantizar que los medicamentos se fabriquen y controlen utilizando métodos que reflejen el estado actual del progreso científico y técnico. Esperar a tener datos "perfectos" antes de comunicarlos puede ser contraproducente. La transparencia y el compromiso temprano con las autoridades reguladoras generan confianza y flexibilidad.
Conclusión: Tratar las evaluaciones de riesgos como documentos vivos, no como informes puntuales.
Aprender por las malas: La acción vence a la perfección
En algunos casos, las empresas que esperaron demasiado tiempo para actuar, con la esperanza de resolver las incertidumbres antes de comprometerse con los reguladores, terminaron enfrentándose a retiradas, interrupciones del mercado o aplicación de la normativa.
¿La estrategia más eficaz? Adoptar un enfoque basado en el riesgo:
Este cambio de mentalidad, de la perfección a la gestión proactiva de los riesgos, se ajusta a las expectativas normativas actuales y contribuye a garantizar la seguridad continua de los pacientes y la disponibilidad de los productos.
Conclusión: En caso de duda, actúe: esperar puede costar mercados, dinero y confianza.
Control de nitrosaminas a prueba de futuro en desarrollo
Tal vez lo que más se desprende de los casos recientes es la necesidad de diseñar los riesgos desde el principio.
Las empresas líderes ya lo están haciendo:
Al integrar el control de las nitrosaminas en el ADN del desarrollo del producto, las empresas pueden evitar costosas sorpresas posteriores.
Para llevar: La nitrosamina más barata de controlar es la que nunca se crea.
Conclusión
La crisis de las nitrosaminas ha reconfigurado la gestión de la calidad farmacéutica: de la respuesta de emergencia a la estrategia a largo plazo.
Las lecciones del mundo real son claras:
Llevar la normativa a la práctica no es sólo cumplirla: es proteger a los pacientes, proteger los productos y proteger la confianza.
En QbD Group ayudamos a las empresas a pasar del cumplimiento a la confianza, integrando el control de las nitrosaminas en los ciclos de vida de los productos para que pueda proteger a los pacientes, los productos y la confianza.
Si deseas contar con el apoyo de expertos en tu estrategia contra las nitrosaminas, ponte en contacto con nuestro equipo hoy mismo para hablar de tus necesidades.
